据传说华佗在行医过程中发现酒有麻醉人的作用，于是在动手术时便叫人喝酒来减轻病人的痛苦。然而对于手术时间长、刀口大、流血多的手术，仅仅用酒来麻醉仍然不能解决问题。
后来华佗又遇到了一个奇怪的病人，此人因误食臭麻子花(又名洋金花)而中毒，出现头晕目眩、满嘴发麻的症状。华佗亲自试验了臭麻子花，发现其毒性很大，但同时也具有麻醉作用。于是他开始对臭麻子花进行深入研究，并在此基础上创制了麻沸散。
麻沸散的配方有多种传说，其中一种说法是由曼陀罗花、生草乌、香白芷、当归、川芎、天南星等药材组成。另一种说法则是由羊踯躅、茉莉花根、当归、菖蒲等药材组成。然而据后人考证这些都不是华佗的原始处方。
在《三国演义》中也有关于华佗使用麻沸散的故事。蜀国大将关羽在战斗中右臂中箭，满臂红肿，情况危急。华佗前往襄阳为关羽治疗，建议使用麻沸散进行麻醉后施行手术。然而关羽因担心影响战斗力而拒绝使用麻沸散，华佗便采取了局部麻醉的方法，成功地为关羽进行了手术，保住了他的性命和手臂。
然而华佗的医术虽然高超，但他的命运却并不顺遂。曹操因怀疑华佗居心不良而将其处死，华佗的医学著作《青囊书》也因此失传。
麻沸散作为华佗的杰出贡献之一，也在历史上留下了浓墨重彩的一笔。它不仅是世界上最早的麻醉剂，而且比西方早1600多年，为人类医学的发展做出了巨大贡献。